App NL-G-F 敲入模型(Swedish+Arctic+Iberian)
Aβ 沉积较 App NL-F 更为激进,整体表型更重,并再现典型的 Aβ 病理、神经炎症与记忆减退。
Outcome measures
在目标脑区观察到 FastBlue 碱性磷酸酶底物形成的蓝色沉积,其分布与 6E10 反应性人源或人源化 Aβ/APP 表位一致;需结合阳性、阴性与内源 IgG 对照判读。该方案不单独区分 Aβ40 与 Aβ42,不把染色强度直接解释为不溶性斑块负荷或绝对浓度;如用于定量,需另建图像采集与分析方案。
Experimental animals
- Age
- 2–9 月龄
- Tissue
- brain
Experimental procedures
石蜡切片准备 在 2–3 µm 厚石蜡切片上进行免疫组织化学染色。 去除多余石蜡 56° 下去除多余石蜡 1h–24h。 复水 复水。 二甲苯脱蜡 二甲苯 4 次,每次 5 min。 异丙醇:二甲苯过渡 异丙醇:二甲苯 1:1 处理 1 次,3 min。 100% 异丙醇 100% 异丙醇处理 2 次,每次 3 min。 90% 异丙醇 90% 异丙醇处理 1 次,3 min。 70% 异丙醇 70% 异丙醇处理 1 次,3 min。 50% 异丙醇 50% 异丙醇处理 1 次,3 min。 蒸馏水洗涤 用蒸馏水洗涤 3 次。 抗原修复 进行抗原修复。 柠檬酸缓冲液热修复 用 1× 柠檬酸缓冲液(10 mM,pH 6)加热修复,蒸汽处理 30 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 甲酸处理 室温下用 98% 甲酸处理 1 min,用于 β-淀粉样蛋白免疫组织化学。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 过氧化氢封闭 室温下用含 3% 过氧化氢的 TBS 处理 10 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 正常山羊血清封闭 室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 封闭 10 min。 倾去封闭液 倾去含 10% 正常山羊血清的 TBS,不洗涤,直接进入下一步。 一抗孵育 在湿盒中于室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 孵育一抗过夜。一抗为 6E10(Zytomed Systems GmbH,货号 Z 932002-Y),靶标人 β-淀粉样蛋白,小鼠宿主,按 1:500 稀释。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 碱性磷酸酶二抗孵育 在湿盒中于室温下孵育碱性磷酸酶偶联二抗 2 h,二抗按 1:100 稀释;二抗为 Jackson ImmunoResearch 115-055-003,山羊抗小鼠 IgG。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 FastBlue 显色 用 FastBlue 显色 30–60 min:49 mL TBS(pH 7.5)、1 mL Naphtol AS Mix Phosphat、50 µL Levamisol、25 mg FastBlue,混匀后过滤。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 苏木素复染 苏木素复染 10 s。 流水冲洗 自来水冲洗 10 min。 Aquatex 封片 用 Aquatex 封片。
Model identity
- Model name
- App NL-G-F 敲入模型(Swedish+Arctic+Iberian)
- Species
- mouse
- Taxonomy ID
- 10090
- Strain
- B6(FVB)-App<tm3.1Tcs>/TcsRbrc
- Genetic background
- MGI 品系记录名为 B6(FVB)-App<tm3.1Tcs>/TcsRbrc(同义名 C57BL/6-App<tm3(NL-G-F)Tcs/TcsRbrc;理研 BRC 记录 RBRC06344)。理研保存库建系记录:突变等位基因由 C57BL/6 来源的 iTL IC1 胚胎干细胞(C57BL/6NTac)产生,floxed 新霉素盒经与 EIIa-cre 工具鼠 B6.FVB-Tg(EIIa-cre)C5379Lmgd/J 杂交切除,品系背景标注为 C57BL/6;等位基因记录品系起源同为 C57BL/6NTac。品系名中 (FVB) 符号所指的来源环节记录未另行标注。
- Genotype / zygosity
- App 基因定点敲入:第 16 外显子人源化引入 Swedish 突变(p.K670_M671delinsNL),第 17 外显子引入 Arctic 突变(p.E693G,依小鼠 App 转录本编号)与 Beyreuther/Iberian 突变(p.I716F);loxP 两侧新霉素盒经 Cre 介导重组切除。
- Modification locus
- App 基因(小鼠 16 号染色体,MGI 定位 Chr16:84751236-84972187,负链,cytoband C3-qter)
- Allele
- App<tm3.1Tcs>(MGI:5637817,同义名 App NL-G-F)
- MGI ID
- MGI:6146772
Biological characteristics
- Research questions
- 人源化 Aβ 驱动淀粉样级联;早期小胶质细胞与突触反应研究
- Limitations
- 文献参考模型,不代表公司实际保有、供应或质检;敲入模式贴近生理表达水平但仍不完全等同散发性 AD;
Experimental methods
Experimental protocols
- FFPE 脑切片 6E10 碱性磷酸酶免疫组织化学检测 Aβ/APP
This protocol uses the mouse monoclonal antibody 6E10 for alkaline-phosphatase immunohistochemistry on 2–3 µm FFPE brain sections, including dewaxing and rehydration, heat antigen retrieval in citrate buffer, formic acid treatment, hydrogen peroxide and normal goat serum blocking, overnight primary antibody incubation, alkaline-phosphatase secondary antibody incubation, FastBlue development and hematoxylin counterstaining. 6E10 recognizes beta-amyloid epitopes including APP, so the signal is not equivalent to insoluble plaque alone and does not give absolute Aβ40/Aβ42 concentrations. The validated source material is FFPE human brain; application to mouse brain expressing human or humanized Aβ requires endogenous-IgG and negative controls, and that boundary must remain in interpretation.
Reagents and materials
- 组织学二甲苯(混合异构体)
脱蜡与透明溶剂
- FastBlue 碱性磷酸酶显色工作液(含 Naphtol AS Mix Phosphat、Levamisol、FastBlue)
碱性磷酸酶底物显色
- 苏木素染液
细胞核复染
- Aquatex 水性封片剂
水性封片
- 异丙醇(isopropanol)
复水梯度溶剂
- 蒸馏水(aqua dest,组织学染色用)
水化洗涤
- 柠檬酸-柠檬酸钠抗原修复缓冲液(10 mM,pH 6)
热抗原修复缓冲液
- Tris 缓冲盐溶液(TBS,pH 7.5)
洗涤与工作液配制缓冲液
- 甲酸(formic acid,98%)
Aβ 表位暴露
- 3% 过氧化氢/TBS 工作液(免疫组化封闭用)
内源性过氧化物酶封闭
- 正常山羊血清(normal goat serum)
非特异性结合封闭
- 6E10 抗人β-淀粉样蛋白小鼠单克隆抗体(Zytomed Z 932002-Y)
一抗,识别人 β-淀粉样蛋白/APP 表位
- 山羊抗小鼠 IgG 碱性磷酸酶偶联二抗(Jackson 115-055-003)
碱性磷酸酶偶联二抗
References
- PMID:37887303; DOI:10.3390/cells12202459; PMC10605533; Cells 2023(AD 哺乳动物模型综述)
- MGI Mouse Strain Detail MGI:6146772: B6(FVB)-App<tm3.1Tcs>/TcsRbrc (synonyms B6-App/NL-G-F KI, C57BL/6-App<tm3(NL-G-F)Tcs/TcsRbrc; mutation carried App<tm3.1Tcs> MGI:5637817; IMSR record RBRC06344 at RIKEN BRC; earliest reference J:212758 Saito T, et al., Nat Neurosci. 2014;17(5):661-3).
- MGI Mouse Allele Detail MGI:5637817: App<tm3.1Tcs> (synonym App NL-G-F) — exon 16 humanized with Swedish mutations (p.K670_M671delinsNL) and exon 17 with Arctic (p.E693G) and Beyreuther/Iberian (p.I716F) mutations; loxP-flanked neo cassette in intron 16 removed by Cre-mediated recombination; parent cell line iTL IC1 (ES cell), strain of origin C57BL/6NTac; App located Chr16:84751236-84972187, - strand, cytoband C3-qter. Original J:212758.
- Saito T, Matsuba Y, Mihira N, et al. Single App knock-in mouse models of Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2014;17(5):661-663. DOI:10.1038/nn.3697; PMID:24728269.
- NCBI Taxonomy database record 10090: Mus musculus (house mouse), species rank.
- RIKEN BRC knowledge card RBRC06344 APP<NL-G-F> (B6-App/NL-G-F KI): ES Cell line iTL IC1 [C57BL/6NTac]; C57BL/6 derived ES cells were used to generate the mutant mice; a floxed neo cassette was removed by crossing with EIIa-cre mice (B6.FVB-Tg(EIIa-cre)C5379Lmgd/J); C57BL/6 background; developed by Takashi Saito and Takaomi C. Saido, RIKEN Brain Science Institute, 2009.
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- RIKEN. 2014-04-14. New mouse model could revolutionize research in Alzheimer’s disease. Original laboratory figure for Saito et al., Nature Neuroscience 2014, DOI:10.1038/nn.3697.
- ARRIVE 2.0 guidelines