CC × 5xFAD F1 杂交队列
系统遗传学遗传多样性 F1 队列:五个 CC 品系与 B6J 同源导入 5xFAD 半合子雌鼠交配的 F1(同窝含转基因阳性与阴性个体)及 congenic B6J 5xFAD 对照,于 4 与 12 月龄测定淀粉样斑块负荷(ThioS/6E10,皮层与下托)、可溶与不溶组分 Aβ40/Aβ42、小胶质细胞与星形胶质反应、血浆及皮层 NfL 与转录组。与 congenic B6J 5xFAD 相比,部分 CC 组合的 F1(如 5x-CC006、5x-CC037)斑块与 Aβ 沉积及 NfL 升高显著降低,对 AD 相关病理表现韧性;AD 相关表型最高的是近交 B6J 背景的 5xFAD。
Outcome measures
在目标脑区观察到 FastBlue 碱性磷酸酶底物形成的蓝色沉积,其分布与 6E10 反应性人源或人源化 Aβ/APP 表位一致;需结合阳性、阴性与内源 IgG 对照判读。该方案不单独区分 Aβ40 与 Aβ42,不把染色强度直接解释为不溶性斑块负荷或绝对浓度;如用于定量,需另建图像采集与分析方案。
Experimental animals
- Age
- 4、12 月龄
- Tissue
- brain (cortex, subiculum)
Experimental procedures
石蜡切片准备 在 2–3 µm 厚石蜡切片上进行免疫组织化学染色。 去除多余石蜡 56° 下去除多余石蜡 1h–24h。 复水 复水。 二甲苯脱蜡 二甲苯 4 次,每次 5 min。 异丙醇:二甲苯过渡 异丙醇:二甲苯 1:1 处理 1 次,3 min。 100% 异丙醇 100% 异丙醇处理 2 次,每次 3 min。 90% 异丙醇 90% 异丙醇处理 1 次,3 min。 70% 异丙醇 70% 异丙醇处理 1 次,3 min。 50% 异丙醇 50% 异丙醇处理 1 次,3 min。 蒸馏水洗涤 用蒸馏水洗涤 3 次。 抗原修复 进行抗原修复。 柠檬酸缓冲液热修复 用 1× 柠檬酸缓冲液(10 mM,pH 6)加热修复,蒸汽处理 30 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 甲酸处理 室温下用 98% 甲酸处理 1 min,用于 β-淀粉样蛋白免疫组织化学。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 过氧化氢封闭 室温下用含 3% 过氧化氢的 TBS 处理 10 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 正常山羊血清封闭 室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 封闭 10 min。 倾去封闭液 倾去含 10% 正常山羊血清的 TBS,不洗涤,直接进入下一步。 一抗孵育 在湿盒中于室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 孵育一抗过夜。一抗为 6E10(Zytomed Systems GmbH,货号 Z 932002-Y),靶标人 β-淀粉样蛋白,小鼠宿主,按 1:500 稀释。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 碱性磷酸酶二抗孵育 在湿盒中于室温下孵育碱性磷酸酶偶联二抗 2 h,二抗按 1:100 稀释;二抗为 Jackson ImmunoResearch 115-055-003,山羊抗小鼠 IgG。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 FastBlue 显色 用 FastBlue 显色 30–60 min:49 mL TBS(pH 7.5)、1 mL Naphtol AS Mix Phosphat、50 µL Levamisol、25 mg FastBlue,混匀后过滤。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 苏木素复染 苏木素复染 10 s。 流水冲洗 自来水冲洗 10 min。 Aquatex 封片 用 Aquatex 封片。
Model identity
- Model name
- CC × 5xFAD F1 杂交队列
- Species
- mouse
- Taxonomy ID
- 10090
- Strain
- CC × 5xFAD F1
- Genetic background
- 杂交 F1 队列而非单一近交品系:CC 雄鼠与同源导入至 C57BL/6J 背景的 5xFAD 半合子雌鼠交配,产生携带与不携带转基因的 F1 后代,所有 F1 的线粒体 DNA 均来自 B6 母源。CC 面板由八个遗传多样近交创始品系(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ、WSB/EiJ)经漏斗式互交(funnel breeding,包含全部八个亲本品系)并再近交育成,约捕获小鼠种内九成的遗传多样性。整个 F1 队列不能以任一单一近交背景代表;NZO 仅为八个创始品系之一。
Biological characteristics
- Research questions
- 遗传多样性如何修饰 5xFAD 的淀粉样斑块负荷、Aβ 组分、胶质细胞反应与轴突损伤标志 NfL;不同 CC 父本系来源 F1 家系之间的韧性差异;小鼠病理相关转录改变与人 AD 转录模块的对应。
- Limitations
- 韧性结论限于实际测定的五个 CC×B6J-5xFAD 交配组合与 4/12 月龄比较,并非全部 CC 品系均证实耐受,不能推广为整个 CC 群体或其他 5xFAD 背景的固有属性。F1 家系间差异来自不同的父本 CC 品系组合;同一交配组合的 F1 共享同一亲本来源,并非 F2 式分离群体,但同窝并存转基因阳性与阴性个体,实验须按基因型分组。条目描述公开发表的队列设计,不代表公司实际保有、供应或质检。
Experimental methods
Experimental protocols
- FFPE 脑切片 6E10 碱性磷酸酶免疫组织化学检测 Aβ/APP
This protocol uses the mouse monoclonal antibody 6E10 for alkaline-phosphatase immunohistochemistry on 2–3 µm FFPE brain sections, including dewaxing and rehydration, heat antigen retrieval in citrate buffer, formic acid treatment, hydrogen peroxide and normal goat serum blocking, overnight primary antibody incubation, alkaline-phosphatase secondary antibody incubation, FastBlue development and hematoxylin counterstaining. 6E10 recognizes beta-amyloid epitopes including APP, so the signal is not equivalent to insoluble plaque alone and does not give absolute Aβ40/Aβ42 concentrations. The validated source material is FFPE human brain; application to mouse brain expressing human or humanized Aβ requires endogenous-IgG and negative controls, and that boundary must remain in interpretation.
Reagents and materials
- 组织学二甲苯(混合异构体)
脱蜡与透明溶剂
- FastBlue 碱性磷酸酶显色工作液(含 Naphtol AS Mix Phosphat、Levamisol、FastBlue)
碱性磷酸酶底物显色
- 苏木素染液
细胞核复染
- Aquatex 水性封片剂
水性封片
- 异丙醇(isopropanol)
复水梯度溶剂
- 蒸馏水(aqua dest,组织学染色用)
水化洗涤
- 柠檬酸-柠檬酸钠抗原修复缓冲液(10 mM,pH 6)
热抗原修复缓冲液
- Tris 缓冲盐溶液(TBS,pH 7.5)
洗涤与工作液配制缓冲液
- 甲酸(formic acid,98%)
Aβ 表位暴露
- 3% 过氧化氢/TBS 工作液(免疫组化封闭用)
内源性过氧化物酶封闭
- 正常山羊血清(normal goat serum)
非特异性结合封闭
- 6E10 抗人β-淀粉样蛋白小鼠单克隆抗体(Zytomed Z 932002-Y)
一抗,识别人 β-淀粉样蛋白/APP 表位
- 山羊抗小鼠 IgG 碱性磷酸酶偶联二抗(Jackson 115-055-003)
碱性磷酸酶偶联二抗
References
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- NCBI Taxonomy record 10090: Mus musculus (house mouse), rank species.
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- ARRIVE 2.0 guidelines