CC × 5xFAD F1 杂交队列
系统遗传学遗传多样性 F1 队列:五个 CC 品系与 B6J 同源导入 5xFAD 半合子雌鼠交配的 F1(同窝含转基因阳性与阴性个体)及 congenic B6J 5xFAD 对照,于 4 与 12 月龄测定淀粉样斑块负荷(ThioS/6E10,皮层与下托)、可溶与不溶组分 Aβ40/Aβ42、小胶质细胞与星形胶质反应、血浆及皮层 NfL 与转录组。与 congenic B6J 5xFAD 相比,部分 CC 组合的 F1(如 5x-CC006、5x-CC037)斑块与 Aβ 沉积及 NfL 升高显著降低,对 AD 相关病理表现韧性;AD 相关表型最高的是近交 B6J 背景的 5xFAD。
结局指标
在目标脑区观察到 FastBlue 碱性磷酸酶底物形成的蓝色沉积,其分布与 6E10 反应性人源或人源化 Aβ/APP 表位一致;需结合阳性、阴性与内源 IgG 对照判读。该方案不单独区分 Aβ40 与 Aβ42,不把染色强度直接解释为不溶性斑块负荷或绝对浓度;如用于定量,需另建图像采集与分析方案。
实验动物
- 年龄
- 4、12 月龄
- 组织
- brain (cortex, subiculum)
实验步骤
石蜡切片准备 在 2–3 µm 厚石蜡切片上进行免疫组织化学染色。 去除多余石蜡 56° 下去除多余石蜡 1h–24h。 复水 复水。 二甲苯脱蜡 二甲苯 4 次,每次 5 min。 异丙醇:二甲苯过渡 异丙醇:二甲苯 1:1 处理 1 次,3 min。 100% 异丙醇 100% 异丙醇处理 2 次,每次 3 min。 90% 异丙醇 90% 异丙醇处理 1 次,3 min。 70% 异丙醇 70% 异丙醇处理 1 次,3 min。 50% 异丙醇 50% 异丙醇处理 1 次,3 min。 蒸馏水洗涤 用蒸馏水洗涤 3 次。 抗原修复 进行抗原修复。 柠檬酸缓冲液热修复 用 1× 柠檬酸缓冲液(10 mM,pH 6)加热修复,蒸汽处理 30 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 甲酸处理 室温下用 98% 甲酸处理 1 min,用于 β-淀粉样蛋白免疫组织化学。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 过氧化氢封闭 室温下用含 3% 过氧化氢的 TBS 处理 10 min。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 正常山羊血清封闭 室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 封闭 10 min。 倾去封闭液 倾去含 10% 正常山羊血清的 TBS,不洗涤,直接进入下一步。 一抗孵育 在湿盒中于室温下用含 10% 正常山羊血清的 TBS 孵育一抗过夜。一抗为 6E10(Zytomed Systems GmbH,货号 Z 932002-Y),靶标人 β-淀粉样蛋白,小鼠宿主,按 1:500 稀释。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 碱性磷酸酶二抗孵育 在湿盒中于室温下孵育碱性磷酸酶偶联二抗 2 h,二抗按 1:100 稀释;二抗为 Jackson ImmunoResearch 115-055-003,山羊抗小鼠 IgG。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 FastBlue 显色 用 FastBlue 显色 30–60 min:49 mL TBS(pH 7.5)、1 mL Naphtol AS Mix Phosphat、50 µL Levamisol、25 mg FastBlue,混匀后过滤。 TBS 洗涤 用 TBS 洗涤 3 次。 苏木素复染 苏木素复染 10 s。 流水冲洗 自来水冲洗 10 min。 Aquatex 封片 用 Aquatex 封片。
模型身份
- 模型名称
- CC × 5xFAD F1 杂交队列
- 物种
- mouse
- NCBI Taxonomy ID
- 10090
- 品系
- CC × 5xFAD F1
- 遗传背景
- 杂交 F1 队列而非单一近交品系:CC 雄鼠与同源导入至 C57BL/6J 背景的 5xFAD 半合子雌鼠交配,产生携带与不携带转基因的 F1 后代,所有 F1 的线粒体 DNA 均来自 B6 母源。CC 面板由八个遗传多样近交创始品系(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ、WSB/EiJ)经漏斗式互交(funnel breeding,包含全部八个亲本品系)并再近交育成,约捕获小鼠种内九成的遗传多样性。整个 F1 队列不能以任一单一近交背景代表;NZO 仅为八个创始品系之一。
生物学特性
- 适用研究问题
- 遗传多样性如何修饰 5xFAD 的淀粉样斑块负荷、Aβ 组分、胶质细胞反应与轴突损伤标志 NfL;不同 CC 父本系来源 F1 家系之间的韧性差异;小鼠病理相关转录改变与人 AD 转录模块的对应。
- 模型局限
- 韧性结论限于实际测定的五个 CC×B6J-5xFAD 交配组合与 4/12 月龄比较,并非全部 CC 品系均证实耐受,不能推广为整个 CC 群体或其他 5xFAD 背景的固有属性。F1 家系间差异来自不同的父本 CC 品系组合;同一交配组合的 F1 共享同一亲本来源,并非 F2 式分离群体,但同窝并存转基因阳性与阴性个体,实验须按基因型分组。条目描述公开发表的队列设计,不代表公司实际保有、供应或质检。
实验方法
实验方案
- FFPE 脑切片 6E10 碱性磷酸酶免疫组织化学检测 Aβ/APP
本方案采用 6E10 小鼠单克隆抗体在 2–3 µm FFPE 脑切片上进行碱性磷酸酶免疫组织化学染色,依次完成脱蜡复水、柠檬酸缓冲液热抗原修复、甲酸处理、过氧化氢与正常山羊血清封闭、一抗过夜孵育、碱性磷酸酶二抗孵育、FastBlue 显色及苏木素复染。6E10 识别包括 APP 在内的 β-淀粉样蛋白表位,染色信号不等同于仅由不溶性斑块产生,也不能给出 Aβ40/Aβ42 的绝对浓度。采用版本验证的样品为 FFPE 人脑组织;用于表达人源或人源化 Aβ 的小鼠模型脑组织时,需设置内源 IgG 与阴性对照并在结果解释中保留该边界。
配套试剂与材料
- 组织学二甲苯(混合异构体)
脱蜡与透明溶剂
- FastBlue 碱性磷酸酶显色工作液(含 Naphtol AS Mix Phosphat、Levamisol、FastBlue)
碱性磷酸酶底物显色
- 苏木素染液
细胞核复染
- Aquatex 水性封片剂
水性封片
- 异丙醇(isopropanol)
复水梯度溶剂
- 蒸馏水(aqua dest,组织学染色用)
水化洗涤
- 柠檬酸-柠檬酸钠抗原修复缓冲液(10 mM,pH 6)
热抗原修复缓冲液
- Tris 缓冲盐溶液(TBS,pH 7.5)
洗涤与工作液配制缓冲液
- 甲酸(formic acid,98%)
Aβ 表位暴露
- 3% 过氧化氢/TBS 工作液(免疫组化封闭用)
内源性过氧化物酶封闭
- 正常山羊血清(normal goat serum)
非特异性结合封闭
- 6E10 抗人β-淀粉样蛋白小鼠单克隆抗体(Zytomed Z 932002-Y)
一抗,识别人 β-淀粉样蛋白/APP 表位
- 山羊抗小鼠 IgG 碱性磷酸酶偶联二抗(Jackson 115-055-003)
碱性磷酸酶偶联二抗
参考文献
- Soni N, et al. Genetic diversity promotes resilience in a mouse model of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2024;20:2794-2816. DOI:10.1002/alz.13753; PMID:38426371; PMCID:PMC11032575(正文经全文XML核对). BACKGROUND/Mice段:八个创始近交系(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/HlLtJ、CAST/EiJ、PWK/PhJ、WSB/EiJ)经 funnel breeding 全部八亲本互交并再近交育成CC面板,约捕获 Mus musculus 九成遗传多样性。METHODS/结果段:五个CC品系雄鼠与 congenic B6J 5xFAD 半合子雌鼠交配产生带与不带转基因的F1;4/12月龄测 ThioS/6E10 斑块、可溶/不溶 Aβ40/Aβ42、小胶质与星形胶质反应、血浆及皮层 NfL、转录组;5x-CC006、5x-CC037 斑块与不溶Aβ降低、NfL升高受抑;congenic B6J 5xFAD 表型最高;所有F1线粒体DNA为B6母源。
- NCBI Taxonomy record 10090: Mus musculus (house mouse), rank species.
- Jonas Franz, Katja Schulz, Christine Stadelmann. Immunhistochemistry (Stadelmann Lab - single antibody, AP). protocols.io, v1, 2025-09-11. DOI: 10.17504/protocols.io.3byl4952rgo5/v1
- Sturchler-Pierrat et al. 1997. Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology. DOI:10.1073/pnas.94.24.13287; PMID:9371838.
- Johnson-Wood et al. 1997. Amyloid precursor protein processing and A beta42 deposition in a transgenic mouse model of Alzheimer disease. DOI:10.1073/pnas.94.4.1550; PMID:9037091.
- RIKEN. 2014-04-14. New mouse model could revolutionize research in Alzheimer’s disease. Original laboratory figure for Saito et al., Nature Neuroscience 2014, DOI:10.1038/nn.3697.
- ARRIVE 2.0 官方规范